Foi fundada no século XVII com o nome de Santo Antônio de Vila Nova. Em 1679 foi criado o município que passou a designar-se por Vila Nova d'El Rei em 1733. Em 1835 é alterado o nome para Vila Nova do Rio São Francisco. Em 1910 é elevada a cidade e em 1940 passa a ter a designação atual. Atualmente o prefeito é Felipe Feitosa Barreto (PHS), uma vez que o prefeito Carlos Guedes, o Carlinhos, foi cassado pelo Tribunal Regional Eleitoral.A nova eleição deve ocorrer no dia 25 de outubro de 2009*. Neópolis possui um dos mais tradicionais carnavais do Estado e do Nordeste. Considerado o 2º. melhor carnaval de rua do mundo, ficando atrás somente do carnaval de olinda em Pernambuco É conhecida como a capital sergipana do frevo. A cidade foi influenciada pela festa de rua e, até hoje, realiza os tradicionais desfiles de blocos puxados por bandas, conhecido como Zé Pereira. A festa começou pequena, apenas com os habitantes do próprio município e regiões vizinhas, como a cidade alagoana de Penedo. Entretanto, hoje, a festa cresceu e agrega gente de vários Estados brasileiros e também de vários outros países do mundo, dos quais os mais presentes são alemães, ingleses e orientais.